Kaj je učinek metilacije DNA na ekspresijo gena - Razlika Med

Kaj je učinek metilacije DNA na ekspresijo gena

Epigenetika je študija dednih sprememb v izražanju genov ali dednih sprememb v fenotipu določenega organizma, ki se ne pojavijo zaradi sprememb v nukleotidnem zaporedju gena. Epigenetska regulacija izražanja genov igra ključno vlogo pri delovanju celic, saj je vključena v tkivno specifično izražanje genov, inaktivacijo kromosoma X in genomsko vtiskanje (izražanje genov v načinu, ki je specifičen za staršev od izvora). Poleg tega motnje v izražanju genov, ki so regulirane epigenetsko, povzročajo bolezni, vključno z rakom. Mehanizmi, ki sodelujejo pri epigenetski regulaciji gena, so metilacija DNA, netranslatirane RNA, struktura kromatina in modifikacija. Ta članek opisuje učinek metilacije DNA na izražanje genov.

Pokrita ključna območja

1. Kaj je DNA metilacija
- Definicija, distribucija v genomu, pomen
2. Kaj je učinek metilacije DNA na ekspresijo gena
- Funkcija metilacije
3. Kakšna je vloga metilacije DNA v delovanju celic
    - izražanje specifičnih genov za tkiva, inaktivacija X kromosoma, Genomic Imprinting

Ključni pojmi: CpG otoki, DNA metilacija, epigenetika, genomsko tiskanje, izražanje specifičnih genetskih tkiv, X-inaktivacija


Kaj je DNA metilacija

Metilacija DNA se nanaša na dodajanje metilne skupine (-CH)3) na dušikovo bazo citozina (C) kovalentno na 5'-CpG-3 'mestih. CpG mesto je regija DNA, kjer citosinskemu nukleotidu sledi gvaninski nukleotid vzdolž smeri 5 'do 3' linearne DNA verige. Citozin je povezan z gvaninskim nukleotidom preko fosfatne (p) skupine. Metilacijo DNA uravnava DNA metiltransferaza. Ne-metiliran in metiliran citozin je prikazan v slika 1.


Slika 1: nemetiliran in metiliran citozin

Ne-metilirana mesta CpG so lahko naključno porazdeljena ali razvrščena v grozde. Skupine mest CpG se imenujejo „otoki CpG“. Ti CpG otoki se pojavljajo v promotorski regiji mnogih genov. Gospodarski geni, ki so izraženi v večini celic, vsebujejo nemetilirane CpG otoke. V mnogih primerih metilirani otoki CpG povzročajo zatiranje genov. Zato metilacija DNA nadzoruje izražanje genov v različnih tkivih in tudi v določenih časih v življenju, kot je na primer razvoj zarodka. Med evolucijo je metilacija DNA pomembna kot obrambni mehanizem v gostiteljski celici pri utišanju repliciranih prenosljivih elementov, ponavljajočih se zaporedij in tujih DNA, kot je virusna DNA.

Kaj je učinek metilacije DNA na ekspresijo gena

Epigenetsko označevanje CpG mest genoma je edinstveno za vrste. Je stabilen skozi celotno življenjsko dobo in tudi deden. Številna mesta CpG so metilirana v človeškem genomu. Glavna funkcija metilacije DNA je uravnavanje izražanja genov glede na zahteve določene celice. Tipična krajina DNA metilacije pri sesalcih je prikazana v slika 2.


Slika 2: Krajina DNA metilacije v sesalcih

Ekspresija gena se začne z vezavo transkripcijskih faktorjev na regulatorne sekvence genov, kot so ojačevalci. Spremembe v strukturi kromatina z metilacijo DNA omejujejo dostop transkripcijskih faktorjev do regulatornih sekvenc. Poleg tega metilirane CpG-lokacije privabljajo metil-CpG-vezavne domene, ki zaposlujejo represorske komplekse, odgovorne za histonsko modifikacijo. Histoni so proteinska komponenta kromatina, ki spremeni ovijanje DNA. To tvori bolj kondenzirane strukture kromatina, znane kot heterohromatin, ki zavira gensko ekspresijo. Nasprotno, euhromatin je vrsta sproščenih struktur kromatina, ki omogoča izražanje genov.

Kakšna je vloga metilacije DNA v delovanju celic

Na splošno so vzorci DNA metilacije v določeni celici zelo stabilni in specifični. Vključena je v ekspresijo gensko specifičnih genov, inaktivacijo kromosomov X in genomsko vtiskanje.

Tkivno specifična genska ekspresija

Celice tkiv so diferencirane, da opravljajo določeno funkcijo v telesu. Zato je treba proteine, ki so strukturni, funkcionalni in regulatorni elementi celic, izraziti na diferencialen način. Ta diferencialna ekspresija proteinov se doseže z diferencialnimi vzorci DNA metilacije genov v vsakem tipu tkiv. Ker so geni v genomu v vsakem tipu celic v določenem organizmu enaki, geni, ki jih ni treba eksprimirati v tkivu, vsebujejo metilirane CpG otoke v svojih regulativnih sekvencah. Vendar se vzorci metilacije DNA med razvojem zarodka razlikujejo od vzorcev v odrasli dobi. V rakavih celicah se običajen vzorec metilacije DNA razlikuje od običajne celice tega tkiva. Vzorci metilacije DNA v normalnih in rakavih celicah so prikazani v slika 3.


Slika 3: DNA metilacijski vzorci v normalnih in rakastih celicah

Inaktivacija X kromosoma

Samice imajo dva kromosoma X, medtem ko imajo moški v svojem genomu kromosom X in kromosom Y. Eden od kromosomov X žensk je treba med razvojem inaktivirati. To se doseže z de novo metilacijo. Inaktivacija kromosoma X jo ohranja v tihem stanju s tvorbo heterochromatina. X-inaktivacija preprečuje ekspresijo genskih produktov, povezanih z X kromosomom, kot dvakrat kot pri moških. V placentnih sesalcih je izbira inaktivacije kromosoma X naključna. Vendar pa, ko je inaktiviran, ostane tiho skozi celotno življenjsko dobo. Vendar pa je pri torbalnih kromosomih, ki izhajajo iz očetov, izključno izključen.

Genomic Imprinting

Genomsko vtiskanje se nanaša na selektivno izražanje genov, odvisno od izvora starševskega kromosoma. Kot primer očetovska kopija insulinu podobnega rastnega faktorja 2 (IGF2) je gen aktiven, medtem ko je materinska kopija neaktivna. Nasprotno pa velja za. T H19 gen, ki je tesno lociran na IGF2 gena v istem kromosomu. Vtisnjeno je približno 80 genov človeškega genoma. DNA metilacija je odgovorna za inaktivacijo ene starševske kopije določenega gena.

Zaključek

Regulacija izražanja genov s pomočjo epigenetskih sprememb v genih je stabilna in dedna značilnost mnogih genomov. Eden od ključnih mehanizmov epigenetske regulacije genov je metilacija DNA. Metilacija DNA je stalno dodajanje metilne skupine na citosinski ostanek na mestu CpG. Metilirani otoki CpG v bližini regulatornih sekvenc genov zavirajo transkripcijo določenih genov. Zato ti geni ostanejo tihi. Tišina genov s pomočjo metilacije DNA je pomembna pri tkivni specifični genski ekspresiji, X-inaktivaciji in genomskem odtisu.

Sklic:

1. Lim, Derek H K in Eamonn R Maher. "DNA metilacija: oblika epigenetskega nadzora genske ekspresije." Obstetrician & Gynecologist, Blackwell Publishing Ltd, 24. januar 2011,